2000 yılında Christina Milian Ja Rule’nin ikinci stüdyo albümü Rule 3:36’da Between Me And You adlı şarkıda vokallik yapar. Şarkı Billboard 100’de 11. Sıraya yükselirken Christina’nın da adı şarkıcı olarak duyulur. Christina ayrıca Jennifer Lopez’in Play adlı aşrkısında da back vokallik yapar. PYT adlı grubun Down With Me albümündeki Same Ol’ Same Ol adlı şarkının sözlerini yazanlardandır.

2001 yılında Milian ilk single çalışması AM to PM’i piyasaya sürdü. Şarkı İngiltere ve Danimarka’da ilk 5’e girer Ameirka’da ise ilk 40’da yer alır. İkinci single When You Look At Me adlı şarkı da yine uluslararası bir başarı elde eder. Ardından Christina İngiliz rapçi ile It’s All Gravy adlı şarkıyı seslendirirler. 2002’de Christina Disney dizisi Kim Possible için Call Me Beep Me adlı şarkıyı seslendirir ve Hilary Duff’ın noel albümünde yer alanI Heard Santa On The Radio için birlikte çalışırlar. 2003 yılında Milian It’s About Time adlı albümü için çalışmalara başlar. Albüm her ne kadar listelerde başarı gösterse de ticari açıdan o kadar da başarılı olamaz. Ancak 2005 yılında En İyi R&B albümü dalında Grammy’e aday olur. İlk single Dip It Low dance chart listelerinde bir numara olur ve o zaman kadar Milian’ın en büyük başarısı olur. Milian’ın 3. Stüdyo albümü So Amazin’ 16 Mayıs 2006’da piyasaya çıkar ve bu albümde yapımcı olarak Jay-Z ve LA Reid’in de vardır. İlk single Say I ortalama bir başarı elde eder. Albüm de 11 numarada kalır. Bu albümün dünya çapında düşük bir rakam olarak 500.000 satması sonucu dolayısıyla Christina 22 Kasım’da The Best Of Christina Milian adlı bir toplama albüm çıkarır. Eylül 2006’da Christina Milian En İyi R&B Kadın Şarkıcısı dalında Ozone Dergisi Ödülü kazanır. Son zamanlarda Christina yeni bir stüdyo albümü için çalışmaktadır.

Christina Milian ayrıca ilk önemli rolünü Disney Kanalı Movie’s Surfers adlı şovda oynar (1998). Ayrıca A Bug’s Life (seslendirme) , American Pie gibi filmlerde ufak rollerde Charmed, Smart Guy, Clueless, Get Real, The Amanda Show, The Steve Harvey Show gibi dizilerde de konuk oyuncu olarak rol alır. Ardından Torque (Ice Cube ile) , Love Don’t Cost a Thing, Man of the House (Tommy Lee Jones) , Be Cool (John Travolta ve Uma Thurman ile oynar), Pulse gibi filmlerde de önemli roller elde eder.

2006’da Maxim Hot 100 listesinde 10. Sırada yer alır. Aynı yıl Jessica Simpson’ın A Public Affair adlı şarkısının videosunda Christina Applegate, Eva Longoria, Maria Menounos, Ryan Seacrest ve Andy Dick ile oynar. CW’nin yeni şov programı Eight Days A week de Mario Lopez ile rol alır. Smallville adlı dizinin yedinci sezonunda rol alır. Özel yaşamında 2,5 senelik beraberliğin ardından aktör Nick Cannon’dan aldatıldığı için ayrılır. Son filmleri arasında da Snow Globes (2007) ve Winter Scream (2008) bulunmaktadır.